New York, 1926. Le monde des sorciers est en grand danger. Une force mystérieuse sème le chaos dans les rues de la ville : la communauté des sorciers risque désormais d'être à la merci des fidèles de Salem, groupuscule fanatique des Non-Maj’ (version américaine du "Moldu") déterminé à les anéantir. Quant au redoutable sorcier Gellert Grindelwald, après avoir fait des ravages en Europe, il a disparu et demeure introuvable.

Ignorant tout de ce conflit qui couve, Norbert Dragonneau débarque à New York au terme d'un périple à travers le monde : il a répertorié un bestiaire extraordinaire de créatures fantastiques dont certaines sont dissimulées dans les recoins magiques de sa sacoche en cuir - en apparence - banale. Mais quand Jacob Kowalski, Non-Maj’ qui ne se doute de rien, libère accidentellement quelques créatures dans les rues de la ville, la catastrophe est imminente. Il s'agit d'une violation manifeste du Code International du Secret Magique dont se saisit l'ancienne Auror Tina Goldstein pour récupérer son poste d'enquêtrice. Et la situation s'aggrave encore lorsque Percival Graves, énigmatique directeur de la sécurité du MACUSA (Congrès Magique des États-Unis d'Amérique), se met à soupçonner Norbert et Tina.

Norbert, Tina et sa sœur Queenie, accompagnés de leur nouvel ami Non-Maj’ Jacob, unissent leurs forces pour retrouver les créatures disséminées dans la nature avant qu'il ne leur arrive malheur. Mais nos quatre héros involontaires, dorénavant considérés comme fugitifs, doivent surmonter des obstacles bien plus importants qu'ils n'ont jamais imaginé. Car ils s'apprêtent à affronter des forces des ténèbres qui risquent bien de déclencher une guerre entre les Non-Maj’ et le monde des sorciers.